Nachdem die Kollektoren das Raumschiff Normandy aus dem Hinterhalt angegriffen und zerstört haben, meinen viele, dass Commander Shepard tot ist. Doch die Asari Liara TSoni glaubt nicht daran und beginnt Nachforschungen, die sie zur Raumstation Omega im Terminus-System führen. Hier wird ihr auf drastische Art klargemacht, dass sie nicht die einzige ist, die Shepard sucht. Ganz im Gegenteil. Es gibt viele mächtige Teilnehmer in diesem Spiel, darunter auch eine geheimnisvolle Organisation der Menschen: Cerberus!